À propos de l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh)

Qu’est-ce que l’amyloïdose?

 

L’amyloïdose est une affection rare caractérisée par le dépôt d’une protéine anormale – l’amyloïde – dans les tissus ou organes. On distingue de nombreuses formes d’amyloïdose, dont certaines sont acquises, notamment : l’amyloïdose AL dite primitive (ou à chaîne légère d’immunoglobuline); l’amyloïdose AA dite secondaire; l’amyloïdose Ab2M (liée à la dialyse); l’amyloïdose systémique sénile (ATTRwt) et l’amyloïdose localisée. Contrairement à ces formes acquises de la maladie, l’amyloïdose ATTRh est héréditaire – elle est transmise par les parents à leurs enfants.

Qu’est-ce que l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh)?

 

L’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) est une maladie héréditaire rare, évolutive, provoquée par la modification (ou la mutation) d’un gène qui affecte la fonction d’une protéine sérique de transport transthyrétine (TTR). On estime que l’amyloïdose ATTRh affecte 50 000 personnes dans le monde; plus de 120 mutations du gène TTR ayant été répertoriées.

La TTR est une protéine naturelle synthétisée principalement par le foie. Son rôle est de faire circuler la thyroxine (une hormone) et le rétinol (vitamine A) dans l’organisme. Des mutations du gène TTR peuvent entraîner un mauvais repliement de la protéine TTR et lui donner la forme de fibrilles anormales. Ces fibrilles s’accumulent et forment des dépôts dans divers tissus et organes de l’organisme, le plus souvent dans le cœur, les reins et le système nerveux.

Quelle est la cause de l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh)?

 

L’amyloïdose ATTRh est une affection dominante autosomique héréditaire, ce qui signifie qu’une personne a seulement besoin d’hériter d’une copie du gène muté d’un parent pour développer l’affection. Si l’un des parents est atteint d’amyloïdose ATTRh, il y a 50 % de risque que l’enfant hérite de la mutation.

Être porteur d’une copie mutée du gène TTR n’entraîne pas toujours l’apparition de la maladie ou des symptômes. Cependant, même en l’absence de symptômes, un parent ayant une copie du gène muté en est porteur et a toujours 50 % de risque de transmettre la mutation.

L’amyloïdose ATTRh est une affection héréditaire, mais certaines familles peuvent ne pas être au courant de leurs antécédents.

Quels sont les symptômes de l’amyloïdose ATTRh?

 

L’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) peut se manifester de nombreuses manières et présenter une large gamme de symptômes, selon l’organe dans lequel la protéine amyloïde se dépose. Le plus souvent, les dépôts de protéines se produisent dans le système nerveux périphérique, provoquant une polyneuropathie caractérisée par un déficit sensitif, des douleurs ou une immobilité des bras, des jambes, des mains et des pieds.

Les symptômes suivants sont les plus courants :

 

  • Cardiomyopathie – Essoufflement, palpitations et rythme cardiaque anormal, enflure des chevilles (œdème), évanouissement, fatigue, douleur à la poitrine (angine).
  • Neuropathie périphérique – Fourmillements et engourdissements dans les jambes et les pieds, difficulté à marcher, faiblesse et douleur dans les membres.
  • Neuropathie autonome – Étourdissements en position debout (hypotension orthostatique), troubles vésicaux, troubles intestinaux, dysfonctionnement sexuel.
  • Troubles gastro-intestinaux – Diminution de l’appétit, diarrhée, nausée, douleur à l’estomac, perte de poids.

Comment diagnostiquer l’amyloïdose ATTRh?

 

Un diagnostic erroné est souvent posé en présence d’amyloïdose ATTRh, car les symptômes peuvent ressembler à ceux d’autres affections. C’est la raison pour laquelle les patients doivent souvent consulter au moins cinq médecins dans différentes spécialités avant qu’un diagnostic précis d’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) ne soit posé.

Dans un premier temps, il est important que le médecin effectue un examen physique approfondi et consulte les antécédents médicaux détaillés du patient, afin de déterminer la forme de la maladie dont il souffre. Le médecin peut également effectuer les analyses et interventions suivantes :

  • Des analyses sont effectuées pour déterminer l’effet des dépôts de substance amyloïde sur le cœur, les nerfs et d’autres organes. Ces analyses comprennent des bilans sanguins, des analyses d’urine, des examens neurologiques et des tests des muscles, un échocardiogramme (un type d’échographie du cœur), ainsi qu’une imagerie par résonance magnétique (IRM – un appareil utilisant un grand aimant, des ondes radioélectriques et un ordinateur pour créer des images tomographiques détaillées des organes et tissus dans le corps).
  • La scintigraphie (densitométrie osseuse) peut être utilisée pour diagnostiquer de manière non effractive l’amyloïdose ATTRh associée à une cardiomyopathie.
  • Une biopsie pour déterminer la présence de protéine amyloïde TTR. L’échantillon peut être prélevé dans le tissu adipeux abdominal, la moelle osseuse ou parfois dans la bouche, le rectum ou d’autres organes.
  • L’immunohistochimie (analyse en laboratoire utilisant des anticorps combinés à une enzyme ou à un fluorophore qui se lient à certains antigènes sur une coupe de tissu) et la spectrométrie de masse (un test mesurant les masses dans un échantillon tissulaire) afin de distinguer l’amyloïdose ATTR (sénile ou héréditaire) de l’amyloïdose AL.
  • Les tests génétiques sont un élément essentiel du diagnostic de l’amyloïdose ATTRh. Chez un patient ayant des antécédents familiaux ou une accumulation confirmée de transthyrétine dans les dépôts amyloïdes, un test génétique permet de distinguer l’amyloïdose ATTRh de l’amyloïdose sénile (ATTRwt). En cas de diagnostic d’amyloïdose ATTRh, le médecin peut recommander aux autres membres de la famille du patient de subir un test génétique.

Les personnes atteintes d’amyloïdose ATTRh ont besoin d’un diagnostic précoce et précis en raison de l’évolution rapide naturelle de la maladie. Il est important de consulter son professionnel de la santé pour connaître les options thérapeutiques disponibles.

Comment traite-t-on l’amyloïdose ATTRh?

 

Au nombre des options thérapeutiques, mentionnons :

Traitement de soutien – traitement destiné à soulager les symptômes. En raison de la nature évolutive de l’amyloïdose ATTRh, la prise en charge des symptômes s’effectue de manière continue. Les médecins peuvent prescrire des médicaments pour atténuer la douleur et les symptômes eux-mêmes, notamment :

  • Diurétique pour éliminer l’excès d’eau dans l’organisme.
  • Épaississants à ajouter aux liquides pour éviter l’étouffement si une personne a du mal à avaler.
  • Bas de contention pour soulager les enflures aux jambes ou aux pieds.
  • Changements au régime alimentaire, en particulier chez les personnes atteintes d’amyloïdose gastro-intestinale.

Traitement de l’origine – traitement destiné à ralentir ou à arrêter la surproduction d’amyloïde à l’origine de la maladie.

  • Jusqu’à présent, une transplantation hépatique était la seule option pour le traitement de l’amyloïdose ATTRh. La transthyrétine est principalement synthétisée par le foie et une transplantation vise à réduire la synthèse de protéine TTR anormale. Le résultat de la transplantation hépatique dépendra en grande partie de la mutation existante chez le patient.
  • Plus récemment, plusieurs médicaments ont été mis au point pour le traitement de la cause sous-jacente de l’amyloïdose ATTRh, dont certains sont toujours à l’étude et d’autres ont été approuvés par Santé Canada. Inotersen (Tegsedi™) a été approuvé à la suite d’un examen prioritaire par Santé Canada en octobre 2018 pour le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez des patients adultes atteints d’amyloïdose de type ATTRh. Inotersen a également été approuvé en Europe en juillet 2018 et aux États-Unis en octobre 2018. Inotersen agit en « inhibant » l’expression génique et en ciblant la transthyrétine (TTR).

D’autres médicaments adoptent différentes approches thérapeutiques pour traiter l’amyloïdose ATTRh et visent à :

Stabiliser la protéine TTR – Cette méthode consiste à empêcher la protéine TTR de former des dépôts amyloïdes.

  • Diflunisal – Approuvé comme anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), il s’est montré capable de se lier à la protéine TTR sérique et d’empêcher ainsi la formation d’amyloïde. Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’effet du diflunisal sur l’évolution de la neuropathie et de la cardiomyopathie chez les patients atteints d’amyloïdose ATTRh.
  • Tafamidis (Vyndaqel®) – Essais cliniques terminés sur la neuropathie et la cardiomyopathie hTTRA; actuellement approuvé dans 41 pays (à l’exclusion du Canada et des États-Unis) pour le traitement de la polyneuropathie amyloïde familiale à la transthyrétine (TTR-PAF) chez les adultes atteints de polyneuropathie symptomatique de stade 1.

Arrêter la synthèse des protéines TTR – Cette méthode consiste à empêcher la production de protéines TTR en bloquant ou en « désactivant » le gène TTR.

  • Inotersen (Tegsedi™) – approuvé à la suite d’un examen prioritaire par Santé Canada en octobre 2018 pour le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d’amyloïdose de type ATTRh. Inotersen a également été homologué en Europe en juillet 2018 et aux États-Unis en octobre 2018.
  • Patisiran (OnpattroMC) – Approuvé à la suite d’un examen prioritaire par Santé Canada en juillet 2019 pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d’amyloïdose héréditaire à transthyrétinée (ATTRh). Patisiran avait été approuvé aussi aux États-Unis et en Europe, en août 2018, pour le traitement de l’amyloïdose ATTRh chez les adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou 2.

Éliminer les dépôts amyloïdes – Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé visant à éliminer les dépôts amyloïdes en présence d’amyloïdose ATTRh. Cependant, certains médicaments font actuellement l’objet d’essais cliniques.

 

 

 

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